重症感染病患优化思路：从延长输注到 TDM

引言

β-吡咯衍生物为整整依赖性抗真菌口服，评价本类抗真菌口服的 PK/PD, T＞MIC 是关键性模板。扩大暴露整整的步骤有 3 种：1. 减低沸点；2. 拉粗大给止痛间期；3. 拉粗大十二指肠整整：包括延时十二指肠（如拉粗大 3 h 十二指肠）和紧接著十二指肠（如紧接著 24 h 十二指肠）[1]。本文重点讲解，近年来研究工作发表的有关 拉粗大十二指肠可相当大简化β-吡咯衍生物疗法出院疗法受到感染的新的循证证据和外科经验。

β-吡咯衍生物拉粗大十二指肠相当大的外科受益

1. 相当大提升 T＞MIC 非常为关键性经济效益

与传统十二指肠方式或与减低给止痛次数相对来说，拉粗大十二指肠能获得非常多 T＞MIC，非常为关键性经济效益 [2]。

2. 相当大提升体液到组织的移往速率

口服转到体液循环后，通过各种表征隔断向组织转运，驶离作用口腔。抗真菌口服在受到感染口腔的沸点立即了其和抗真菌活性的持续整整。研究工作相对来说之下拉粗大十二指肠相当大提升β-吡咯阿司匹林从体液到组织的移往速率 [3]。

图示：与 30 min 十二指肠相对来说，美罗培南 3 h 十二指肠提升口服从体液到组织的移往速率

3. 相当大提高病变丧生可能性

著名的 DALI 研究工作还包括了 10 个国家设为 211 由此可知出院疗法受到感染病变，遵从哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南疗法。研究工作相对来说之下，与在在十二指肠相对来说，拉粗大β-吡咯阿司匹林十二指肠相当大提升下呼吸道受到感染病变 30 天平均寿命 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 打分 ≥ 9 的出院疗法受到感染病变，与在在十二指肠相对来说，拉粗大β-吡咯阿司匹林十二指肠相当大提升外科治愈率 (提升有约 2 倍) 和提高丧生可能性 (提高有约 2/3)[5]。

另外一项荟萃统计分析通过参考资料 PubMed 和 Scopus 数据源，共设为 14 项研究工作 (1229 由此可知病变)，结果比如说表明与在在十二指肠相对来说，拉粗大β-吡咯阿司匹林十二指肠相当大提高心脏受到感染的丧生可能性 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 相当大提升病变外科治愈率

一项参考资料 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据源的 Meta 统计分析相对来说之下，与在在十二指肠相对来说，紧接著十二指肠β-吡咯阿司匹林相当大简化 ICU 下呼吸道受到感染病变的外科治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时相当大提升出院疗法受到感染病变 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的外科治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列研究工作设为 194 由此可知未成熟假单胞菌受到感染的出院疗法病变，分别遵从哌拉西林/他唑巴坦拉粗大十二指肠或在在十二指肠疗法，其研究工作近期，疗法出院疗法受到感染 (APACHE II ≥ 17) 拉粗大十二指肠β-吡咯阿司匹林相当大简化外科HRS [8]。

β-吡咯衍生物拉粗大十二指肠的一般而言病变

1. 下呼吸道出院疗法受到感染病变

2019 年英国和出院疗法自然科学研习/英国止痛学和疗法研习 (SFAR/SFPT) 上发布的《简化β-吡咯阿司匹林疗法出院疗法受到感染范本》（以下简称范本）中的强烈劝告：对于 下呼吸道-出院疗法受到感染病变，推荐引入β-吡咯阿司匹林拉粗大十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以简化外科治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有十分相似推荐劝告，2016 年 HAP/VAP 范本中的说明：应基于 PK/PD 简化抗真菌疗法，初始经验性疗法 HAP/VAP 引入β-吡咯阿司匹林非常适合拉粗大十二指肠。

2. 脓毒症休克受到感染病变

出院疗法脓毒症病变是否引入β-吡咯阿司匹林紧接著十二指肠，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作探究。

2013 年着手的 BLING-I 研究工作是一项前瞻性、随机双盲的中粗大期验证测试，研究工作相对来说之下与在在十二指肠相对来说，紧接著十二指肠β-吡咯阿司匹林，β-吡咯阿司匹林的血红蛋白沸点超过 MIC 的比由此可知相当大减低，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作进一步扩大检验数量，却显现出来了复数结果，统计分析原因可能是由于设为过多需肾脏替代疗法的脓毒症病变 [10]。

接下来同步进行的 BLISS 研究工作，是一项前瞻性、双中的心、封闭性结果显示测试，共有 140 由此可知病变，BLISS 测试结果与 BLING-I 研究工作十分相似，更进一步的证明了紧接著十二指肠的相当大简化效果 [11]。随后着手的 2 次 Meta 统计分析结果均对上述正确性同步进行了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 外科 III 期 RCT 研究工作，期望设为 7000 由此可知出院疗法脓毒症病变，将对之后十二指肠步骤同步进行有定论 [13]。

因此《范本》中的强烈劝告：对于脓毒症休克病变，推荐引入β-吡咯阿司匹林拉粗大十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以简化外科治愈率。

3. 病情严重程度打分低出院疗法受到感染病变

《范本》中的比如说强烈劝告：对于 病情严重程度打分低的出院疗法受到感染病变，推荐引入β-吡咯阿司匹林拉粗大十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以简化外科治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 范本中的推荐引入β-吡咯阿司匹林拉粗大十二指肠的一般而言致病菌多种类型包括：1. 非发酵复数霉菌；2. 低 MIC 致病菌。 外科技术的发展中的，稳定整整粗大、稳定性好的β-吡咯阿司匹林非常非常适合用于拉粗大十二指肠疗法。不同多种类型β-吡咯类抗真菌口服，引入拉粗大十二指肠对比在在十二指肠简化其 T＞MIC 试行概率，有着相当大差异。具体体现在外科上，2018 年 Lancet 的 Meta 统计分析相对来说之下碳原子青霉烯和酶抑制剂复合制剂拉粗大十二指肠，可以相当大提高脓毒症病变丧生可能性；而拉粗大衍生物十二指肠，对于提高脓毒症病变丧生无统计学差异 [12]。

β-吡咯衍生物拉粗大十二指肠的疗法口服检测（TDM）

对β-吡咯阿司匹林同步进行 TDM 比如说有着众多外科受益。首先，是非常准确。通过 TDM 可以非常准确出现异常β-吡咯阿司匹林拉粗大十二指肠疗法出院疗法受到感染的血止痛沸点。其次，是非常公共安全。TDM 控制抗真菌口服暴露量，有效地控制抗真菌口服的有毒，提升同时确保公共安全性。再一，通过 TDM，维护公共安全假定，调整沸点实现延缓耐止痛能够。

专家劝告，对危出院疗法受到感染病变、肾清除率减低的病变、肥胖病变、肾功能不全病变、老年人病变、囊性肾病病变非常非常适合制订 TDM。任何严重/危及生命的受到感染、解剖口腔差异导致不同口服沸点存在差异的受到感染、受到感染源控制不佳的受到感染等受到感染多种类型也非常适合制订 TDM。

专家劝告，①疗法区间/指数窄，②口服有毒可致出院、必定逆挫伤或丧生，③这样一来沸点调整与外科模板关系不清楚，④血红蛋白沸点与外科或有毒密切相关，⑤沸点和外科必定这样一来期望，⑥止痛代动力学数据必定期望的口服制订 TDM 出现异常 [14]。外科中的劝告制订 TDM 的β-吡咯阿司匹林包括培南、美罗培南等碳原子青霉烯类，衍生物类和青霉素衍生物 [15]。

目前，TDM 在不同国家制订情况不一致，多数处于赶上阶段，很少 ICU 制订 TDM 来指导β-吡咯阿司匹林。愿景，多中的心、结果显示 TDM 研究工作/范本正在着手或制定。

参考文献

1. 阮明明等. β吡咯衍生物不同十二指肠步骤研究工作进展 [J]. 中的国外科止痛理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.