Sci Transl Med：揭示老年人相关基因FTO调控能量代谢新机制

成年人相关受体质（FTO）是第一个被找到在成年人中所发挥重要起着的受体质，在调节体重和油脂甜度不足之处具有重要起着，但完全一致的分子必要以及是不是能够利用组分硫选择性FTO活性来外科手术成年人相关的代谢类疾病一直以来相当正确。中所国科学技术大学天津受体质组成员研究课题所杨运桂他的团队与天津环境科学研究课题所黄牛和张二荃他的团队合作找到，特他卡朋，作为FDA核准认证的一种帕金森的辅助外科手术药物，能够通过选择性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性诱导能量代谢。相关研究课题成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题离线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为几天后RNA上丰度极高的润色类型，国际上参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞升级、油脂变异以及转化成和转移等新生命过程。研究课题他的团队采用基于结构的虚拟筛选方法找到了特他卡朋能单独建构FTO并选择性其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组成员受体润色的去甲基化酶没有选择性起着。研究课题找到血清在服用特他卡朋后显出出体重显着减少、血糖水平明显降低以及油脂组成员织产热明显增强等特征。随后通过受体质解读组成员分析找到生物合成不可或缺受体质G6PC在FTO敲低后解读显着下调。通过分析甲状腺FTO条件性敲除的血清中所甲状腺组成员织的受体质解读组成员以及m6A的润色谱数据后找到，在FTO条件敲除甲状腺组成员织中所FOXO1几天后RNA上两个m6A润色碱基水平增高，从而诱导了G6PC解读。为了全面研究课题血清甲状腺中所FTO如何诱导G6PC的解读，研究课题者通过腺病毒整合G6PC启动子发光素酶报告系统设计来观察血清甲状腺发光成像。甲状腺条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂养特他卡朋的血清都显出G6PC讯号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC发光讯号而m6A去甲基化不可或缺受体质的FTO则不能成功回补，确认了FTO-FOXO1-G6PC通路在甲状腺中所诱导血糖变化的必要。研究课题者还找到，特他卡朋导致血清腰椎白色油脂组成员织（iWAT）产热增高的分子必要也同样是由于FTO受到选择性后，FOXO1几天后RNA上m6A水平增高导致FOXO1受体解读下调所致。与甲状腺组成员织不同的是，在油脂组成员织中所FOXO1对受体质解读因子的选择性起着能调升产热不可或缺因子UCP1的解读。UCP1启动子的发光素酶报告受体质实验确认，FTO敲低后m6A润色水平在FOXO1几天后RNA上增高，导致了FOXO1受体解读下调，从而调升了UCP1的解读。该研究课题全面揭示了FTO在能量代谢不足之处诱导的分子必要，并且FTO的选择性剂特他卡朋的找到对成年人患者的诊断用药具有一定指导意义。重构出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116